Os romances da década de 1930 centralizam sua atenção em regiões específicas do país e adotam uma atitude crítica em relação às diferenças sociais. Lúcio Cardoso, no entanto, encontra o caminho da sua ficção no terceiro romance, A Luz do Subsolo, em que as questões regionalistas saem de foco e são substituídas pela sondagem psicológica e moral do indivíduo. Dessa forma, se filia a outra importante vertente, a do romance introspectivo brasileiro que, ao lado do regional, participam, nos decênios de 1930 e 1940, de um momento decisivo para o desenvolvimento da literatura moderna brasileira. É nesse romance em que se firmam as principais características da obra de Lúcio Cardoso: clima soturno, atmosferas de pesadelo, indagações metafísicas, exploração psíquica e moral. A loucura e o desejo são investigados por um casal que, após a chegada de uma nova empregada, se percebe envolvido por um ambiente que progressivamente se torna mais abafado e escuro, chegando ao ápice em um desfecho trágico, em que questões existenciais vêm à tona quando a morte já se coloca presente.

Seu romance Dias Perdidos (1943) e as novelas publicadas entre as décadas de 1930 e 1950 intensificam a exploração psicológica e os ambientes soturnos de seu livro anterior e funcionam, também, como uma espécie de preparação à sua grande obra. Crônica da Casa Assassinada, romance publicado em 1959, se diferencia dos anteriores principalmente pela sofisticada construção narrativa. Pontos de vista são criados por meio de depoimentos, cartas e diários com o objetivo de investigar Nina, personagem falecida que atribuía vitalidade à casa que centraliza os acontecimentos do livro. A deterioração do imóvel - com janelas emperradas, rachaduras nas paredes e um jardim abandonado - espelha a morte lenta e progressiva das personagens que a habitavam. Os relatos dos familiares tecem um romance multifacetado, gerando um entrecruzar de narrativas inusitadas, permeadas de atmosfera mórbida.

A obra poética de Lúcio Cardoso prolonga e dá formulações particulares a questões e atmosferas que aparecem em sua prosa. Ele publica em vida dois livros de poemas, Poesias (1941) e Novas Poesias (1944). Também é realizada uma coletânea póstuma, organizada pelo crítico Otávio de Faria (1908-1980), reunindo aproximadamente 500 páginas de poemas inéditos. Muitos deles receberam apenas recentemente uma atenção maior da crítica e possuem ecos da poesia romântica. As vozes dessas líricas se colocam em situações abafadas, comprimidas, aprisionadas por uma realidade escura e assemelham-se aos climas geralmente mórbidos que o autor constrói em diversos momentos da sua prosa.

Lúcio Cardoso tem um importante trabalho ligado ao nascente cinema nacional. No fim da década de 1940 escreve o roteiro do longa-metragem Almas Adversas, estrelado por Bibi Ferreira (1922). Escreve, dirige e produz, também nessa época, o longa inacabado A Mulher de Longe e, em 1950, é responsável pelo texto do filme Despertar de um Horizonte. Depois de mais de dez anos afastado, volta, no começo da década de 1960, a colaborar em um importante momento da cinematografia nacional, produzindo o argumento do filme Porto das Caixas.